百济神州的肝癌治疗新药物研发进入快车道，尤其引人注目的是其GPC3×4-1BB双抗BGB-B2033的三期临床试验登记于9月23日在ClinicalTrials.gov上线。该试验编号为BGB-B2033-301（NCT07836530），正在招募492名经历过免疫治疗后出现病情进展的肝细胞癌（HCC）患者，以评估其对比仑伐替尼或索拉非尼的疗效，主要终点为总体生存期（OS）。这一进展明显快于市场原本的预期，百济神州之前宣称的启动时间为2026年底，如今已提前至2023年第三季度末。
更令人赞叹的是，该药的研发速度极具效率：预计在2024年中获得IND批件进入临床试验，并计划于2026年ASCO大会首度披露一期临床数据，甚至在2026年8月便已完成中国潜在注册的单臂三线队列（约100例）。在短短两年内，BGB-B2033从一个IND申请到获得中美两国的注册性临床进程，成为全球第一个进入三期的GPC3×4-1BB双抗，展现了百济神州在新药开发方面的独特优势。
与此同时，4-1BB靶点的开发历程也颇具戏剧性，这一在肿瘤免疫治疗界曾被视为“禁区”的靶点，此次终于看到了希望。4-1BB（CD137）是T细胞上的重要共刺激受体，激活后能显著提升T细胞的增殖和杀伤能力。然而，早期的4-1BB激动抗体如BMS的urelumab因为肝毒性问题而中止研发，而Pfizer的utomilumab虽然安全却疗效不足。这主要是因为4-1BB在全身的广泛表达导致的免疫反应风险。
BGB-B2033的设计创新在于“条件性激活”，其结构基于IgG骨架，一端能够特异性结合肝癌细胞中高表达的GPC3，另一端则结合4-1BB，且通过工程化使其Fc区无法与FcγR结合。这种设计意味着，只有在BGB-B2033与GPC3结合后，4-1BB才能得到激活，避免了先前药物导致的系统性免疫攻击。这样的创新针对的是当前HCC治疗中最大的空白。肝癌的全球发病率居高不下，2022年新发病例达87万，死亡人数约76万，而中国占比达42.4%。现有的治疗方案在二线及后线治疗中显示则疗效不佳，缺乏有效的药物可供选择。
BGB-B2033的一期临床数据显示，该药物在后线治疗的患者中也展现出了可喜的结果。在即将于2026年ASCO大会上展示的试验数据中，61例患者中60例为HCC患者，其有效率（ORR）达到20.3%。如果考虑到给予更高剂量时的效果，≥300mg剂量的患者中有28.9%的反应率，显示出与一线治疗相比的可比性，而该领域通常以5-15%的低反应率为主。
对于这一组难治性患者来讲，其前期治疗过PD-(L)1和TKI的比例均超过75%，且仅有3.9个月的中位随访时间，显示了治疗的挑战和BGB-B2033潜在的疗效。更为显著的是，这个药物的安全性表现出色，≥3级治疗相关不良反应发生率仅为8.2%，没有出现严重的免疫介导不良反应。这些亮点使得BGB-B2033在肝癌治疗领域的前景愈发值得期待。
